Pengenalan
Sebiji ubat baharu yang dihasilkan biasanya mengambil masa sekitar 10 hingga 15 tahun dan menelan kos melebihi USD2 bilion sebelum ia boleh sampai ke rak farmasi [1]. Dahulu, penemuan ubat banyak bergantung pada sumber semula jadi seperti tumbuhan dan bahan bioaktif sebagai asas untuk menghasilkan ubat baharu. Namun, pendekatan ini kemudiannya berkembang kepada kaedah moden seperti sintesis kimia berskala besar dan teknik gabungan yang membolehkan banyak sebatian dihasilkan dan diuji dengan lebih cepat. Kini, teknologi baharu seperti saringan ubat berkelajuan tinggi (ultra-high-throughput screening) dan kecerdasan buatan (artificial intelligence) semakin banyak digunakan bagi mempercepatkan proses penemuan ubat serta mengurangkan kos, terutamanya pada peringkat awal kajian.
Walaupun begitu, secara keseluruhannya, proses pembangunan ubat masih mengambil masa yang panjang dan tidak banyak berubah dari segi struktur prosesnya. Walau bagaimanapun, terdapat satu pendekatan yang dapat menjimatkan masa dalam pembangunan ubat, yang dikenali sebagai drug repurposing, iaitu penggunaan semula ubat sedia ada untuk merawat penyakit lain. Namun, dalam artikel ini, penekanan akan diberikan kepada gambaran sebenar tentang bagaimana sesuatu ubat baharu dibangunkan, berbanding dengan penggunaan semula ubat sedia ada [1].
Evolusi Penemuan Ubat
Dahulu, penemuan ubat banyak bergantung pada ekstrak tumbuhan secara keseluruhan yang kemudiannya difokuskan kepada satu sebatian aktif. Walaupun pendekatan ini berjaya menghasilkan banyak ubat penting, ia juga mempunyai beberapa keterbatasan seperti keberkesanan yang tidak konsisten, kesukaran dalam penghantaran ubat ke sasaran tertentu, serta masalah dalam formulasi [2]. Selain itu, kos yang tinggi dan proses yang perlahan menjadikan pendekatan tradisional ini kurang praktikal dalam strategi perubatan moden.
Oleh itu, sektor penyelidikan dan pembangunan industri (R&D) sentiasa mencari kaedah baharu untuk mempercepatkan proses penemuan ubat serta menilai teknologi baharu daripada pelbagai bidang penyelidikan. Namun, salah satu cabaran utama yang masih dihadapi ialah mengenal pasti calon ubat yang benar-benar berpotensi (lead compound), daripada peringkat awal “hit” sehingga menjadi calon ubat yang sesuai untuk pembangunan lanjut.
Sejak beberapa dekad kebelakangan ini, bidang penemuan ubat telah mengalami perubahan pesat hasil kemajuan dalam sains dan teknologi. Ini termasuk keupayaan untuk mereka bentuk ubat yang menyasarkan protein atau aktiviti biologi tertentu dalam sel hidup, sekali gus merevolusikan pendekatan dalam pembangunan ubat. Kemajuan seperti teknologi saringan berkelajuan tinggi (high-throughput screening), penjujukan genom manusia dan pembangunan perpustakaan molekul kecil (small-molecule libraries) telah banyak menyumbang kepada transformasi proses ini. Teknologi terkini membolehkan ribuan hingga jutaan sebatian diuji dengan pantas terhadap sasaran biologi tertentu. Hal ini secara tidak langsung mengurangkan masa yang diperlukan untuk mengenal pasti sebatian berpotensi pada peringkat awal [1].
Namun begitu, cabaran utama masih kekal, terutamanya berkaitan dengan keberkesanan dan ketoksikan ubat yang sering menyebabkan kegagalan pada peringkat akhir pembangunan. Salah satu faktor yang mungkin mempengaruhi kejayaan atau kegagalan sesuatu ubat ialah sumbernya. Setakat ini, masih belum banyak data yang jelas menunjukkan hubungan antara sumber ubat dengan kadar kejayaan. Persoalannya adalah sama ada ubat daripada sumber semula jadi lebih selamat atau ubat sintetik lebih berkesan, dan perkara ini masih menjadi topik perbincangan.
Tumbuhan ubatan sejak dahulu lagi merupakan sumber penting dalam penghasilan bahan terapeutik dan masih kekal relevan hingga ke hari ini. Banyak ubat yang berkesan pada masa kini sebenarnya berasal daripada sumber semula jadi. Sebagai contoh, pelbagai ubat yang telah diluluskan untuk digunakan dalam rawatan moden mempunyai asal usul daripada tumbuhan, mikroorganisma atau bahan semula jadi lain.
Di samping itu, ubat biologi seperti antibodi dan protein terapeutik semakin mendapat perhatian kerana keupayaannya menyasarkan molekul yang sukar dicapai oleh ubat konvensional. Walau bagaimanapun, ubat biologi mempunyai beberapa keterbatasan seperti kos yang tinggi, struktur yang kompleks dan keperluan penyimpanan khas [3]. Sebagai alternatif, pendekatan drug repurposing atau penggunaan semula ubat sedia ada semakin popular kerana pendekatan ini lebih cepat, murah dan berisiko rendah berbanding dengan pembangunan ubat baharu, walaupun masih menghadapi cabaran dari segi perlindungan harta intelek [4].
Proses Pembangunan Ubat
Penciptaan sesuatu ubat merupakan satu perjalanan saintifik yang panjang dan memerlukan penelitian yang sangat teliti, bermula dengan fasa penemuan dan pengoptimuman. Pada peringkat awal ini, saintis akan mengenal pasti “sasaran” biologi dalam badan, seperti protein tertentu yang terlibat dalam proses penyakit. Ribuan sebatian kimia kemudiannya disaring melalui simulasi komputer dan ujian makmal yang canggih. Daripada puluhan ribu molekul ini, hanya sebilangan kecil yang terpilih untuk diubah suai strukturnya supaya lebih berkesan, kurang toksik dan lebih mudah diserap oleh badan manusia. Sebagai gambaran tentang betapa sukarnya proses ini, statistik menunjukkan bahawa daripada purata 30,000 sebatian awal, lazimnya hanya satu sahaja yang berjaya menamatkan perjalanan sehingga menjadi ubat yang diluluskan [5].
Seterusnya, calon ubat tersebut mesti melalui penyelidikan praklinikal yang ketat sebelum dibenarkan untuk diuji pada manusia. Ujian ini dilakukan menggunakan kultur sel di dalam makmal (in vitro) serta model haiwan (in vivo) bagi memahami profil ADME, iaitu cara ubat tersebut diserap ke dalam darah (absorption), diedarkan ke organ (distribution), dimetabolismekan oleh badan (metabolism) dan akhirnya disingkirkan daripada badan (excretion). Selain itu, ujian toksikologi yang mendalam dijalankan bagi memastikan ubat tersebut tidak merosakkan organ penting serta untuk menentukan julat dos yang selamat bagi kegunaan seterusnya [5].
Apabila aspek keselamatan pada peringkat praklinikal telah dinilai dengan sewajarnya, ubat tersebut akan memasuki fasa yang paling kritikal, iaitu ujian klinikal yang melibatkan beberapa peringkat utama. Fasa I memfokuskan pada aspek keselamatan dan penentuan dos, lazimnya dalam sekumpulan kecil sukarelawan sihat, manakala Fasa II mula melibatkan pesakit untuk menilai keberkesanan rawatan serta terus memantau keselamatan. Jika menunjukkan hasil yang positif, Fasa III akan dijalankan secara lebih besar dengan melibatkan lebih ramai pesakit bagi mengesahkan keberkesanan dan keselamatan ubat sebelum permohonan kelulusan pemasaran dibuat. Perjalanan tidak terhenti di situ kerana selepas ubat berada di pasaran, Fasa IV atau pemantauan pascapemasaran dan farmakovigilans terus dilaksanakan bagi mengesan kesan sampingan yang jarang berlaku, kesan jangka panjang serta isu keselamatan lain dalam penggunaan sebenar [5].
Di Malaysia, proses kawal selia dan pendaftaran ubat dikendalikan oleh Bahagian Regulatori Farmasi Negara (NPRA). Agensi ini bertanggungjawab menilai aspek kualiti, keselamatan dan keberkesanan ubat sebelum produk tersebut dibenarkan untuk dipasarkan kepada orang awam.
Sebagai pengguna, anda boleh mengenal pasti ubat yang berdaftar melalui nombor pendaftaran MAL dan ciri keselamatan yang ditetapkan pada pembungkusan produk. Kod pada nombor MAL membawa maksud tertentu bagi memudahkan pengelasan produk, seperti A untuk ubat terkawal, X untuk ubat bukan terkawal, manakala kod T, N dan H masing-masing merujuk kepada ubat tradisional, suplemen kesihatan dan produk veterinar. Selain kod tersebut, terdapat juga kod pentadbiran tambahan yang digunakan bagi kategori tertentu. Pengguna digalakkan untuk menyemak status pendaftaran sesuatu produk melalui saluran rasmi NPRA bagi memastikan produk yang dibeli adalah berdaftar [6–7].
Kesimpulan
Secara keseluruhannya, perjalanan sebiji ubat dari makmal penyelidikan hingga ke rak farmasi merupakan satu proses yang memakan masa bertahun-tahun dan memerlukan ketelitian yang amat tinggi. Setiap kapsul atau tablet yang kita gunakan telah melalui proses penilaian saintifik yang sangat ketat bagi memastikan manfaatnya melebihi risiko yang mungkin berlaku.
Di Malaysia, ekosistem penyelidikan klinikal dan kawal selia melibatkan pelbagai pihak yang memainkan peranan pada peringkat berbeza, termasuk Clinical Research Malaysia (CRM) dalam menyokong dan memudah cara penyelidikan klinikal, NPRA dalam penilaian dan kawal selia produk farmaseutikal, serta jawatankuasa etika penyelidikan seperti Jawatankuasa Etika dan Penyelidikan Perubatan (MREC) dalam memastikan penyelidikan yang melibatkan manusia dilaksanakan secara beretika. Keseluruhan proses ini penting bagi memastikan ubat-ubatan yang digunakan oleh masyarakat memenuhi piawaian kualiti, keselamatan dan keberkesanan yang ditetapkan.
Rujukan
- Berdigaliyev, N., & Aljofan, M. (2020). An overview of drug discovery and development. Future Medicinal Chemistry, 12(10), 939–947.
- Rautio, J., Meanwell, N. A., Di, L., & Hageman, M. J. (2018). The expanding role of prodrugs in contemporary drug design and development. Nature Reviews Drug Discovery, 17(8), 559–587.
- Haydon, I. (2017). Biologics: The pricey drugs transforming medicine. The Conversation.
- Oprea, T. I., & Overington, J. P. (2015). Computational and practical aspects of drug repositioning. Assay and Drug Development Technologies, 13(6), 299–306.
- Sinha, S., & Vohora, D. (2018). Drug discovery and development: An overview. Pharmaceutical Medicine and Translational Clinical Research, 19–32.
- Bahagian Perkhidmatan Farmasi, Kementerian Kesihatan Malaysia. Bagaimana mengenal pasti ubat-ubatan berdaftar.
- Bahagian Regulatori Farmasi Negara (NPRA). Drug Registration Guidance Document (DRGD).
Ditulis oleh,
Dr Noraziah Nordin, Fakulti Perubatan dan Sains Kesihatan, USIM